Neuroonkolog z Mayo Clinic: „Ten lek zapoczątkowuje nową erę w leczeniu glejaków”

Katarzyna Pinkosz, NewsMed, Wprost: Ostatnie lata to ogromny postęp w leczeniu nowotworów. Jeśli jednak chodzi o nowotwory mózgu, zwłaszcza glejaki, to wciąż jest to ogromne wyzwanie, a 5-letnie przeżycia pacjentów z glejakami wyższego stopnia wciąż są niskie. Dlaczego?

Prof. Maciej Mrugała, specjalista neurologii i neuroonkologii, Mayo Clinic, Phoenix (Arizona, USA), były przewodniczący Sekcji Neuroonkologii Amerykańskiej Akademii Neurologii, zastępca prezesa nowo powstałego Polskiego Towarzystwa Neuroonkologii: To prawda, że w leczeniu wielu nowotworów nastąpił ogromny postęp – leczenie celowane, immunoterapia spowodowały duży postęp w leczeniu czerniaka, raka płuca, raka piersi. Wiele z tych nowotworów stało się chorobami przewlekłymi, które można leczyć nawet przez lata. Natomiast w glejakach tak dużego postępu jeszcze nie ma.

Dlaczego są to tak trudne w leczeniu nowotwory?

Jest to związane z wieloma czynnikami: jednym z nich jest proces wzrostu guza. Guzy glejowe – skąpodrzewiaki, gwiaździaki – powstają w mózgu i mają charakter naciekowy. Leczenie chirurgiczne, które proponujemy na początku (jeśli jest możliwe) nigdy nie jest w stanie całkowicie usunąć glejaka. Komórki tego nowotworu są rozsiane – występują nie tylko w guzie widocznym w rezonansie, ale także poza tym obszarem. Chirurg nie jest w stanie usunąć w całości guza.

Niekiedy usunięcie guza nie jest możliwe z powodu jego lokalizacji, ponieważ struktury mózgu objęte guzem są krytyczne dla funkcjonowania organizmu. Usunięcie guza wiązałoby się ze spowodowaniem np. niedowładu połowiczego, zaburzeń mowy, widzenia.

Drugim wyzwaniem jest to, że mózg jest otoczony fizjologiczną barierą krew-mózg. Chroni ona mózg przed substancjami, które mogłyby być dla niego niekorzystne, ale także uniemożliwia przenikanie leków do mózgu. To powoduje ograniczone możliwości leczenia: leki nie są w stanie dotrzeć do tkanki objętej guzem i jej wyleczyć. Dlatego glejaki są tak trudne w leczeniu.

Czynniki ryzyka rozwoju glejaków

Chorują często bardzo młode osoby. Znamy czynniki ryzyka?

To prawda, na glejaki często chorują osoby młode, w wieku 30-40 lat. Jest sporo badań szukających przyczyn, nie udało się jednak w jednoznaczny sposób udowodnić powiązania między czynnikami środowiskowymi a rozwojem glejaka. Jednym z czynników ryzyka jest promieniowanie jonizujące: radioterapia okolic głowy może spowodować rozwinięcie się po wielu latach guzów: oponiaka, glejaka. Jednak osoby, u których glejak rozwinął się po radioterapii, to niewielki procent chorych. Glejaki występują również częściej w niektórych chorobach genetycznych, jak np. nerwiakowłókniakowatość typu 1 (NF1).

A telefony komórkowe, sieć Wi-Fi: mają wpływ na pojawienie się glejaków?

Mimo wielu przeprowadzonych badań, nie ma przekonywujących danych wskazujących na związek przyczynowo-skutkowy pomiędzy używaniem telefonów komórkowych czy korzystaniem z sieci Wi-Fi a rozwojem glejaków.

Nie wiemy, co powoduje rozwój guzów mózgu. Jednak zachorowalność na te nowotwory w ostatnich latach rośnie.

Pierwszy lek celowany w glejakach: kto może skorzystać z leczenia

Trudno leczyć glejaki; niedawno jednak pojawiła się pierwsza terapia celowana, która jest nadzieją dla wielu chorych. Kto ma szansę skorzystać z takiego leczenia?

Do tej pory nie mieliśmy leczenia celowanego w glejakach; to pierwszy lek, który pojawił się od wielu dekad. W guzach mózgu obserwujemy obecność wielu mutacji genetycznych; niektóre z nich prowadzą do wzrostu guza. Jedną z częstszych mutacji jest mutacja IDH. Prowadzi ona do zwiększania w mózgu niektórych metabolitów onkogennych, co powoduje wzrost guza.

Mutacja IDH jest głównie obecna w glejakach niższego stopnia. Jej wyodrębnienie spowodowało nie tylko to, że lepiej zrozumieliśmy biologię guzów, jak one się rozwijają, ale także pojawienie się terapii celowanej. Lek hamuje procesy prowadzące do rozwoju guza. Pierwszym lekiem, który już został zarejestrowany zarówno w USA, jak w Europie, jest worasydenib: inhibitor IDH. Jego celem jest zatrzymanie/ opóźnienie wzrostu guza. Badania kliniczne pokazały, że jest to bardzo skuteczny lek. Pozwala na zatrzymanie rozwoju guza, opóźnia też zastosowanie kolejnej linii terapii, którą najczęściej jest radioterapia. U niektórych pacjentów powoduje również zmniejszenie częstotliwości napadów padaczkowych, które często towarzyszą glejakom.

Dlaczego opóźnienie podania radioterapii jest tak istotne?

Wcześniej leczyliśmy glejaki leczeniem operacyjnym, a następnie podaniem uzupełniającej chemioterapii lub radioterapii. Obydwa te sposoby powodują jednak szereg skutków ubocznych. Leczenie radioterapią wiąże się m.in. z zaburzeniami pamięci.

Nie jest to lek dla wszystkich chorych na glejaki?

Jak na razie jest on zarejestrowany wyłącznie dla pacjentów z glejakami w stopniu drugim, mających mutację IDH.

Co oznacza glejak w stopniu drugim?

Stopień zaawansowania glejaków dzielimy na cztery stopnie. W przypadku pierwszego stopnia glejaki mogą mieć łagodniejszy charakter; jest możliwe ich wyleczenie. Glejaki drugiego stopnia (skąpodrzewiaki, gwiaździaki) są trudniejsze w leczeniu, to guzy naciekające. Glejaki trzeciego stopnia są bardziej złośliwe, charakteryzują się szybszym okresem wznowy. Guzy stopnia czwartego są bardzo złośliwe, szybko rosną, przeżywalność chorych jest bardzo niska. Obecnie worasydenib jest zarejestrowany dla pacjentów z glejakami w stopniu drugim, mających mutację IDH.

Prowadzone są jednak badania kliniczne również w guzach stopnia trzeciego i czwartego. Miejmy nadzieję, że niedługo będziemy mieć ich wyniki. Pokażą, czy terapia celowana może być stosowana z sukcesem w glejakach wyższego stopnia, gdzie nie ma jeszcze skutecznego leczenia.

Od wielu lat pracuje Pan w Mayo Clinic, ma Pan doświadczenie ze stosowaniem tego leczenia. Jak w praktyce reagują na nie pacjenci?

Widzimy, że to leczenie jest bardzo dobrze tolerowane. Pacjenci nie mają takich objawów jak w przypadku chemioterapii, czyli nudności, wymiotów, wypadania włosów, uczucia braku sił, spadku liczby komórek krwi. Nie ma również powikłań dermatologicznych, charakterystycznych dla wielu terapii celowanych. Dobra tolerancja ma duże znaczenie, ponieważ jest to leczenie, które może trwać miesiącami, a nawet latami, a lek jest przyjmowany codziennie (doustnie). Konieczne jest jednak regularne monitorowanie badan laboratoryjnych, ze szczególnym uwzględnieniem enzymów wątrobowych.

Są też prowadzone badania u pacjentów w bardziej zaawansowanych stopniach, których jest więcej?

To prawda, najwięcej jest pacjentów z glejakami trzeciego i czwartego stopnia, a wielu z nich nie ma mutacji IDH. Dlatego wciąż istnieje duża luka terapeutyczna w przypadku pacjentów z glejakami wyższego stopnia, a także takimi glejakami, które nie mają mutacji IDH. Prowadzone są badania kliniczne, w tych grupach chorych – to badania zarówno z worasedenibem, jak z innymi inhibitorami IDH. Prowadzi się także badania tych leków w połączeniu z temozolomidem (obecnie to terapia konwencjonalna w glejakach), a także z immunoterapią. Mam nadzieję, że następne lata przyniosą postęp w leczeniu glejaków, staną się one chorobami, które można przewlekle leczyć.

Obecnie mamy pierwszy od wielu lat zarejestrowany lek w leczeniu glejaków; to ogromny krok w neuroonkologii. Mam nadzieję, że otworzy on drzwi do kolejnych terapii – zarówno w przypadku obecności mutacji IDH, jak innych mutacji obecnych w glejakach wyższego stopnia.

Jakie mogą być objawy glejaków

Glejaki często są rozpoznawane dopiero w stopniu trzecim i czwartym. Na jakie objawy trzeba zwrócić uwagę, które są objawami alarmowymi? Kiedy pojawia się „czerwona flaga”, pokazująca, że trzeba wykonać badania, by sprawdzić, czy nie rozwija się nowotwór mózgu?

Z glejakami jest problem, ponieważ często nie dają one wczesnych objawów. Zwłaszcza u młodych osób objawy pojawiają się nagle – to np. napad padaczkowy.

Warto zwrócić uwagę na pojawienie się silnych bólów głowy – u osoby, która wcześniej ich nie miała, a także wtedy, gdy stały się one bardziej nasilone, pojawiły się również wymioty. Niektóre z guzów, umiejscowione w płatach czołowych, mogą powodować zmiany osobowości, problemy z pamięcią, koncentracją, rozkojarzenie.

To nie są typowe objawy glejaków, jednak warto na nie zwrócić uwagę. W dużej mierze objawy zależą one od tego, gdzie glejak jest umiejscowiony.

Glejaki: konieczność interdyscyplinarnej opieki nad pacjentami

Pierwszy celowany lek to ogromna nadzieja dla pacjentów. Taka możliwość leczenia jest już od kilku lat w Mayo Clinic, gdzie Pan obecnie pracuje. A jak wyglądała Pana droga do pracy w tej jednej z najbardziej renomowanych klinik na świecie?

W Stanach pracuję już ponad 25 lat. Skończyłem Akademię Medyczną w Warszawie, wyjechałem na stypendium naukowe na Uniwersytet Stanowy w Massachusetts, gdzie przez kilka lat pracowałem w laboratorium, nad tzw. biologią cyrkadialną (zegary biologiczne) oraz komórkami macierzystymi mózgu. Te badania pozwoliły mi na uzyskanie doktoratu w naukach biologicznych. Po doktoracie dostałem się na specjalizację z neurologii. Zainteresowałem się neuroonkologią ze względu na dużą lukę terapeutyczną w tej dziedzinie, zrobiłem z niej specjalizację na Uniwersytecie Harvarda (Massachusetts General Hospital oraz Dana Farber Cancer Institute, Boston, MA). Następnie podjąłem pracę w Seattle na Uniwersytecie Stanu Waszyngton, gdzie budowaliśmy Centrum Leczenia Guzów Mózgu. Pracowałem tam prawie 11 lat, a później dostałem propozycję współtworzenia i prowadzenia multidyscyplinarnego centrum neuroonkologii w Mayo Clinic w Arizonie. Mayo Clinic słynie ze znakomitej współpracy wielodyscyplinarnej, ogromną zaletą jest to, że pracujemy w zespole, złożonym m.in. z neurochirurga, neuroonkologa, radioterapeuty, neuroradiologa, neuropatologa: dzięki temu można omówić sytuację każdego pacjenta i podjąć najlepszą dla niego decyzję, biorąc pod uwagę doświadczenia wszystkich członków zespołu.

Pracuję tu już prawie 10 lat, udało nam się stworzyć bardzo dobrą grupę – zajmujemy się nie tylko glejakami, ale również guzami przerzutowymi, guzami przysadki, oponiakami, zespołami genetycznymi, np. neurofibromatozą typu 1 i typu 2, chłoniakami i wieloma innymi schorzeniami. Mamy bardzo szeroki profil pacjentów. Pacjent otrzyma u nas bardzo kompleksową i holistyczna opiekę, będzie miał zaproponowane najlepsze możliwe leczenie, w tym badania kliniczne. Jestem bardzo zadowolony z tego, że mogę pracować w takim zespole.

Chciałoby się też, żeby taki multidyscyplinarny model opieki nad pacjentami z glejakami był także w Polsce. Współpracuje Pan również z klinicystami w Polsce, był Pan jednym z inicjatorów utworzenia Polskiego Towarzystwa Neuroonkologii…

Oczywiście, mam silne związki z Polską, zarówno rodzinne (pochodzę z Podhala, a konkretnie z Zakopanego), jak i zawodowe. Niedawno, stworzyliśmy Polskie Towarzystwo Neuroonkologii, we współpracy z prof. Markiem Haratem, prof. Maciejem Haratem (Zakład Neuroonkologii i Radiochirurgii, Centrum Onkologii, Bydgoszcz) i prof. Bożeną Kamińską-Kaczmarek (Instytut Biologii Doświadczalnej im. Marcelego Nenckiego, Warszawa) oraz wieloma wspaniałymi specjalistami z całej Polski i polskimi naukowcami mieszkającymi za granica. Nie było w Polsce wcześniej takiego miejsca, gdzie mogli spotkać się wszyscy specjaliści zajmujący się leczeniem guzów mózgu. To grupa osób nastawionych na to, by poprawić sytuację w Polsce, prowadzić badania naukowe, stworzyć ścieżkę pacjenta z glejakiem (i innymi guzami mózgu), żeby nie musiał on jeździć po całej Polsce, szukając lekarzy, którzy się nim zajmą.

Mam nadzieję, że uda się nam stworzyć tak multidyscyplinarny zespół/ zespoły, a nasi polscy pacjenci będą mieli leczenie na poziomie światowym. W Polsce jest dostępnych wiele metod terapii, i mamy świetnych specjalistów, jednak musimy to wszystko połączyć, by pacjenci nie musieli szukać dla siebie ośrodków i lekarzy.

To bardzo ważne, ponieważ niesłychanie istotnym w leczeniu glejaków jest czas: diagnostyka i leczenie powinny być szybko wdrożone. Wydaje się, że w Polsce obecnie jest to problem – pacjenci z glejakami nie mają ścieżki leczenia, łatwej „nawigacji” do ośrodków, do których mogą się zwrócić. Rolą Polskiego Towarzystwa Neuroonkologii będzie to, żeby stworzyć możliwości leczenia w Polsce na światowym poziomie, w tym dostęp to diagnostyki molekularnej i badan klinicznych.

Chciałam zapytać, czy w Mayo Clinic ma Pan pacjentów z Polski, ale widzę, że stara się Pan również standardy z Mayo Clinic wprowadzić w Polsce?

Tak, mamy w Mayo Clinic wielu pacjentów polskiego pochodzenia, jednak staram się również pomóc i przenieść do Polski modele leczenia z Mayo Clinic i amerykańskiego systemu ochrony zdrowia. Wydaje mi się, że to jest możliwe, zwłaszcza że w ostatnim czasie wiele w Polsce się zmieniło, jeśli chodzi o ochronę zdrowia; jest lepsza dostępność do wielu metod diagnostycznych i terapeutycznych. Trzeba to tylko trochę inaczej zorganizować.

Mam nadzieję, że wielu polskich ekspertów „wciągniemy” do neuroonkologii europejskiej i światowej, naukowcy i klinicyści będą uczestniczyć w badaniach klinicznych, jeździć na zjazdy europejskie i światowe. Mam nadzieję, że w najbliższym czasie poprawi się opieka nad chorymi z guzami mózgu w Polsce.

Bardzo się cieszę, że powstało Polskie Towarzystwo Neuroonkologii, a także, że mamy pierwszy lek celowany w leczeniu glejaków. Mam nadzieję, że wkrótce będzie on dostępny w Polsce na szeroką skalę. Jest to terapia długofalowa i wymaga dobrego zrozumienia jej celu przez pacjenta i lekarza prowadzącego. W Mayo Clinic nie było sytuacji, by którykolwiek z naszych pacjentów musiał mieć przerwane leczenie z powodu objawów ubocznych. Mam nadzieję, że ten lek zapoczątkuje nową erę w leczeniu guzów mózgu.

Glejaki to nowotwory ośrodkowego układu nerwowego, które powstają z komórek glejowych – struktur wspierających neurony. Mogą mieć różny stopień złośliwości: od wolno rosnących po bardzo agresywne, jak glejak wielopostaciowy. Najczęstsze typy glejaków to gwiaździaki, skąpodrzewiaki, glejaki mieszane, wyściółczaki, glejaki pnia mózgu. Nowoczesna diagnostyka opiera się nie tylko na wyglądzie guza na badaniach obrazowych, histopatologii i ocenie stopnia zaawansowania, ale też na markerach genetycznych, m.in. obecności mutacji IDH, ATRX, TP53, delecji 1p19q, metylacji MGMT, amplifikacji EGFR i wielu innych aberracji.